Kroppen er en enorm kjemisk fabrikk, der titusener av kjemiske reaksjoner finner sted hvert eneste sekund. Viktige stoffer bygges gjennom flere kjemiske trinn, og unødvendige eller skadelige stoffer omdannes eller brytes ned. Hver enkelt reaksjon avhenger av enzymer som kroppen lager selv etter oppskrift fra genene. Hva skjer når et av disse genene inneholder en feil som får konsekvenser for enzymets funksjon?

Tekst: Cathrine Åkre Strandskogen, klinisk ernæringsfysiolog OUS, Trine Tangeraas, OUS, Erle Kristensen, Avd. for medisinsk biokjemi OUS

Medfødte stoffskiftesykdommer, eller metabolske sykdommer, handler nettopp om genfeil som medfører stans i et kjemisk trinn i en reaksjonsvei. Konsekvensen er at stoffene som ligger før blokket i reaksjonsveien hoper seg opp. Enkelte ganger vil akkumulerte stoffer omsettes til nye stoffer som vanligvis ikke er til stede i kroppen. Stoffer som hoper seg opp kan være giftige. I tillegg vil blokket i den kjemiske reaksjonsveien medføre at endeproduktene ikke lages. Endeproduktet kan for eksempel være et stoff kroppen trenger, eller det kan være energi.

Når maten er utgangspunkt

Når genfeilen rammer et enzym som sitter i omsettingen av aminosyrer, fett og karbohydrater, det vi kaller intermediærmetabolismen, vil maten man spiser – som inneholder utgangspunktet for reaksjonsveien, kunne forårsake en akutt eller kronisk forgiftning. Et eksempel på en metabolsk sykdom som gir kronisk forgiftning er fenylketonuri (PKU), eller Føllings sykdom. Ved denne tilstanden er evnen til å omsette fenylalanin redusert. Fenylalanin er en essensiell aminosyre som finnes i nesten all proteinholdig mat. Ved PKU vil inntak av proteinholdig mat medføre at fenylalanin hoper seg opp, i stedet for å omsettes videre til tyrosin, som igjen er forløper for blant annet dopamin, en viktig nevrotransmitter. Høye konsentrasjoner av fenylalanin er giftig for hjernen, og uten behandling vil spedbarnet over tid forgiftes og utvikle irreversibel hjerneskade. Løsningen er å begrense inntaket av protein i kosten, og det er en forutsetning at diettbehandlingen starter tidlig. Siden fenylalanin er en essensiell aminosyre, må pasientene spise en nøye beregnet mengde protein daglig, og de må få i seg tilstrekkelig av de andre aminosyrer gjennom en syntetisk proteinerstatning uten fenylalanin. Når denne medisinske dietten starter i løpet av de første leveukene er prognosen god, og barna utvikler seg på linje med friske barn. PKU er således en suveren tilstand for nyfødtscreening!

Akutt metabolsk krise – SOS

Stoffene fra maten vi spiser finnes også i vår egen kropp. Derfor vil økt endogen frigjøring av stoffene fra eget vev – katabolisme, kunne medføre så store mengder av det aktuelle stoffet at det forårsaker skade. En metabolsk krise er en akutt medisinsk situasjon forårsaket av stoffskifteprodukter som gir en akutt forgiftning. Typisk vil dette skje når kroppen er katabol, noe den vil bli hvis inntak av næringsstoffer er mindre enn behovet. Det vil si ved faste, oppkast, massive diareer, og/ eller ved økt energibehov (feber, inflammasjon). Ved tilstander med risiko for metabolsk krise, må man derfor unngå langvarig faste og sikre adekvat næringsinntak. Mange pasienter har gastrostomi som de får næring på gjennom hele døgnet. Når kroppen står i fare for å bli katabol, må energiinntaket sikres. Pasientene skal i slike tilfeller ha en karbohydratløsning, såkalt SOS-regime, for å unngå katabolisme og endogen frigjøring av det aktuelle stoffet de ikke klarer å omsette.

Læreboka fra A til Å

Per i dag kjenner vi til over 1500 metabolske sykdommer – and steadily increasing. Forbedrete genetiske metoder har åpnet opp et diagnostisk eldorado. Det kliniske spekteret er enormt, både med tanke på debutalder, alvorlighetsgrad og symptombilde. Én og samme tilstand kan faktisk gi ulike fenotyper innen samme familie, og kan debutere fra fosterliv til alderdom. Den samlede forekomsten er ikke kjent, men antakelig ligger den på cirka 1:850. Med andre ord er det svært sannsynlig at du vil møte på en pasient i løpet av din karriere!

Når skal vi tenke metabolsk?

Det typiske ved metabolske sykdommer er at symptomene kommer fra flere organsystemer. Ofte i en uventet kombinasjon. Nervesystemet er vanligvis involvert i en eller annen grad. Dessuten; du bør tenke metabolsk ved et akutt sykt barn der årsaken er uklar, eller hos en akutt syk pasient som ikke responderer som forventet på behandlingen du gir. Uventet død hos søsken, eller slektskap mellom foreldre, kan også være en ledetråd.

Symptomer på akutt metabolsk krise er slapphet, sløvhet, og etter hvert økende påvirket bevissthet. Andre nevrologiske symptomer, for eksempel kramper eller ataksi, er ikke uvanlig. Anoreksi, kvalme og oppkast kan være initiale symptomer. Økt respirasjonsfrekvens kan sees både ved hyperammonemi, og metabolsk acidose inkludert ketose og laktacidose. Hypoglykemi (ketotisk og hypoketotisk), CK-stigning og leveraffeksjon kan sees ved enkelte tilstander. De umiddelbare biokjemiske analysene kan være avgjørende for å avklare diagnosen i en akutt setting.

Fra basal behandling til genterapi

Den grunnleggende behandlingen for tilstander som rammer intermediærmetabolismen er enkel og tilgjengelig, men selve gjennomføringen i hverdagen kan være krevende for foreldre og pasient. Inntak av de stoffene kroppen ikke klarer å omsette må begrenses, og katabolisme må forebygges ved å unngå faste og å bruke SOS-regime. Noen ganger må man supplere med endeproduktet for reaksjonsveien som er defekt. Ved fenylketonuri gir man for eksempel tilskudd av økt mengde tyrosin i proteinerstatningen. For noen kan tilførsel av kofaktor (ofte et vitamin) eller en såkalt chaperon (hjelpemolekyl), som optimaliserer foldingen av enzymet, være effektivt. Ved enkelte tilstander vil man forsøke å eliminere giftstoffene ved bruk av medikamenter.

Leveren er et sentralt organ i mange biokjemiske prosesser. Levertransplantasjon kan i noen tilfeller korrigere enzymdefekten og eliminere ekstrahepatiske manifestasjoner av sykdommen. Ved andre tilstander er levertransplantasjon en enzymbehandling som reduserer sannsynlighet for metabolske kriser og øker livskvalitet, men uten å kurere grunnsykdommen. Hematopoietisk stamcelletransplantasjon vil kunne bidra med det samme; tilførsel av friske celler som produserer enzym eller endeprodukt, men dette er ikke aktuelt for tilstander som affiserer intermediærmetabolismen (men derimot for blant annet enkelte lysosomale og peroksisomale sykdommer). Regelmessige infusjoner med enzym, eller substratreduksjonsbehandling kan noen ganger gis, men ulempen er ofte at enzymet ikke passerer blod-hjernebarrieren. En felles begrensning for flere av disse behandlingene er nettopp å få produsert tilstrekkelig med enzym i sentralnervesystemet til å hindre nevrologisk skade. Genterapi har gitt lovende resultater for enkelte tilstander, men er fremdeles ikke fullt etablert behandling for noen av de metabolske sykdommene. Utvikling av mRNA-terapi for metabolske sykdommer var i samarbeid med Moderna i gang allerede for flere år siden. mRNA-baserte SARS-CoV-2- vaksiner har vist hvilket potensiale denne behandlingsformen har, og kan gi gode muligheter for metabolske pasienter.

Diagnostikk

  • Nyfødtscreeningen undersøker alle nyfødte barn for 26 medfødte sykdommer, hvorav 21 er metabolske. Felles for tilstandene er blant annet at det skal finnes et behandlingstilbud, og at tidlig diagnostikk og oppstart av behandling skal bedre prognosen.
  • Seksjon for medfødte metabolske sykdommer, ( Metabolsk lab) OUS gjør selektiv screening, dvs et kobbel av undersøkelser gjøres som ledd i utredning ved mistanke om metabolsk sykdom. Sender du heparinplasma (tas fastende, unntatt ved akutt tilstand) og urin, samt evt spinalvæske, sikrer du det som trengs til en grunnleggende metabolsk screening.
  • Genetisk undersøkelse: de ulike avdelingene for medisinsk genetikk har ulike tilbud for målrettede genetiske undersøkelser eller paneler.
  • Se www.genetikkportalen.no
  • Blodprøver på eget laboratorium kan hjelpe deg langt på vei i diagnostikk. Økt anion gap, hyperammonemi, økt CK og laktacidose kan gi mistanke om metabolsk sykdom. Ved nevrologiske symptomer bør alltid homocystein, ammoniakk og ceruloplasmin måles.