De siste årene har det vært en økende satsning på kliniske utprøvinger ved norske barneavdelinger. Det er nasjonale og internasjonale initiativ for å finansiere studier som kan endre praksis, og for å støtte infrastruktur som tilrettelegger for gjennomføring av slike utprøvinger. Hovedsakelig dreier det seg om legemiddelstudier, men også utprøving av andre behandlingsformer samt medisinsk teknisk utstyr er vesentlig. Erfaringer fra to multisenterstudier med 10 års mellomrom viser at det er i ferd med å skje en nødvendig profesjonalisering ved mange barneavdelinger. Samtidig er det helt klart at utprøvinger på de vanlige, akutte tilstandene fortsatt må integreres i vanlig klinisk drift, og derfor krever engasjement av den gjengse vaktgående barnelege.

Tekst: Håvard Skjerven, Oslo universitetssykehus

I 2009-2011 gjennomførte vi en utprøvende legemiddelstudie ved 8 barneavdelinger (OUS, Fredrikstad, Elverum, Lillehammer, Drammen, Tønsberg, Skien og Kristiansand) i Helse Sør-Øst. Spedbarn under 12 måneder innlagt med akutt bronkiolitt ble randomisert til inhalasjoner med adrenalin versus fysiologisk saltvann i et dobbeltblindt oppsett. I tillegg randomiserte vi studiedeltakerne til å få forordnet medisin «ved behov» versus «fast intervall», begge deler inntil 12x/døgn. Behovsprøvd behandling tilsa at det skulle gjøres en fortløpende vurdering av individuell effekt, veid opp mot et mål om sammenhengende hvile uten forstyrrelser. Hvert barn fikk i snitt 15 inhalasjoner under innleggelsen, noe som var et vanlig antall inhalasjoner med adrenalin på den tiden. Inhalasjoner med adrenalin var standard ved alle barneavdelinger i Norge, og retningslinjene anbefalte en hyppighet på inntil x24. Studien konkluderte med at inhalert adrenalin ikke har noen effekt ved akutt bronkiolitt. Samtidig fant man økt risiko for intensivbehandling og oksygentilskudd hos de som fikk behandling på fast intervall, både i adrenalin- og saltvannsgruppen. Resultatene ble publisert i The New England Journal of Medicine, selvsagt med medforfattere fra alle sykehusene, og medførte en rask endring i norske retningslinjer: Adrenalin- inhalasjoner er ikke lenger anbefalt ved akutt bronkiolitt. Også internasjonale retningslinjer har blitt påvirket av disse funnene.

Beskjedent budsjett

Studien ble gjennomført på et svært beskjedent budsjett. Undertegnedes arbeidstid ble finansiert gjennom en stilling som klinisk stipendiat ved Universitet i Oslo. Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn dekket 20% studiesykepleierstillinger i totalt 4 måneder ved hvert sykehus, og utgifter til studiemedisin ble dekket av prosjektleder Karin Lødrup Carlsens «annum» som førsteamanuensis. Utover dette hadde studien ingen konkret økonomisk støtte, og at studien kom i mål er kun takket være en fantastisk innsats fra de omtrent 1000 sykepleierne, barnelegene, bioingeniørene og hjelpepleierne som, integrert i klinisk døgndrift i 2 år, utførte studiespesifikke prosedyrer på deltakerne.

 

Bronkiolittstudien endte opp som en solskinnshistorie, og viste at Norge har forutsetninger for å gjennomføre studier som får direkte konsekvens for allmenn behandling.

 

Bronkiolittstudien endte opp som en solskinnshistorie, og viste at Norge har forutsetninger for å gjennomføre studier som får direkte konsekvens for allmenn behandling. Men det var et prosjekt som fort kunne ha havarert. Det internasjonale kvalitetssikringssystemet for gjennomføring av legemiddelutprøvinger GCP (Good Clinical Practice), var relativt nytt i 2009. Den ansvarlige utprøveren (barnelege) samt minst 1 studiesykepleier ved hvert sykehus hadde slik godkjenning, men implementering av prinsippene til de nevnte 1000 involverte bød på utfordringer i forhold til delegeringslogger, dokumentasjon på opplæring, korrekt utfylling og korrigering av registreringsskjema, samtykkeskjemaer osv. Uten adekvat studiesykepleierstøtte ble dette rett og slett ikke godt nok ivaretatt. Oslo Universitetssykehus hadde en egen enhet for klinisk monitorering som ble involvert helt fra planleggingsfasen, men denne enheten var nystartet, hadde uerfarent personell og gjennomførte for eksempel ingen fysiske studiebesøk. Likevel passerte vi Statens legemiddelverks inspeksjon av studien, men det vil være pynting på virkeligheten å påstå at dette gikk uten en god dose passende kritikk. Integriteten til hovedforskningsspørsmålet ble ansett vel ivaretatt.

Profesjonalisering

Det eneste norske sykehuset som hadde en Klinisk Forskningspost for Barn da Bronkiolittstudien ble gjennomført i 2010-11, var Haukeland universitetssykehus. Siden dette har flere slike enheter blitt opprettet, med hensikt å fasilitere legemiddelstudier initiert både av industrien og av uavhengige, akademiske aktører. Faste studiesykepleiere og tilknyttede leger som jobber på tvers av ulike studier er kjernen. Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn har gjennom datterstrukturen NorPedMed vært initiativtager til dette løftet, og delfinansierer stillinger ved forskningspostene.

Studien The Norwegian Antibiotics for Pneumonia in Children (NAPiC) er en placebokontrollert utprøving av antibiotika (amoksicillin) hos barn med nedre luftveisinfeksjon, finansiert via Nasjonalt program for klinisk behandlingsforskning i spesialisthelsetjenesten. Samtlige norske universitetssykehus (Tromsø, Trondheim, Bergen, Stavanger, Akershus og Oslo), samt Bodø, Ålesund og Østfold deltar. Studien har som hypotese at antibiotika generelt ikke er nødvendig ved «pneumoni» hos førskolebarn, og har ambisjon om å påvirke internasjonale behandlingsretningslinjer. Hittil er 250 av totalt 500 barn inkludert. I likhet med Bronkiolittstudien inkluderes pasienter døgnet rundt, og er således integrert i ordinær klinisk drift. Denne gang har vi mulighet til å finansiere studiepersonell i et betydelig større omfang enn i Bronkiolittstudien, noe vi har gjort via de kliniske forskningspostene der dette har vært opprettet. Studiepersonell etterstreber å ta seg av så mye som mulig av administrasjon og formaliteter, samt drive nødvendig opplæring, slik at studiehåndteringen lar seg gjennomføre så effektivt som mulig.

Denne profesjonaliseringen er helt nødvendig for at Norge skal ta sin del av ansvaret for kunnskapsutviklingen. I prinsippet stilles de samme kvalitetskrav til alle legemiddelstudier, og det er flere fordeler ved at enheter bevisst satser på både industrielle og utprøverinitierte studier. Dette er spesielt viktig i pediatrien, da de fleste legemidler brukt til barn i utgangspunktet ble tiltenkt voksne og deres indikasjoner. I «gamle dager» måtte pediateren lete i indremedisinerens verktøykasse, og enhver utprøving ble et forsøk med n=1, noe som fort førte til lokale og særegne behandlingstradisjoner. Med forskningspostene og deres infrastruktur ligger alt til rette for at pediatrien kan utvikles og sikre beste behandling til barn og ungdom i Norge.

Vilje og infrastruktur

Samtidig er det viktig å presisere at dersom vi skal lykkes med studier på de vanlige tilstandene, «hverdagspediatrien», vil vi alltid være helt avhengige av både en spesialisert infrastruktur for utprøvende forskning og en vilje i kliniske avdelinger til å inkludere studier som en naturlig del av vanlig praksis. Dersom ikke klinisk ledelse og personell deler denne forståelsen, er det ikke mulig å få gjennomført slike «game-changere». Jeg er overbevist om at det store flertallet av norske barneleger anser (fornuftige) utprøvende studier som en berikelse både for fagligheten og for pasientene. Min oppfordring til alle klinikere er å fortsette å løfte denne holdningen inn mot ledelsen ved avdelinger og sykehus, og være tydelige på at vi ikke oppfyller våre forpliktelser overfor helseforetakene, vitenskapen eller pasientene, dersom det ikke aktivt legges til rette for å integrere kliniske studier i vanlig drift. Min oppfordring til statlige myndigheter er at man ser verdien av å bygge Klinisk Forskningspost for Barn ved alle de store barneavdelingene, slik at alle norske barn får samme mulighet til å delta i kliniske utprøvinger. Med rett organisering vil en god infrastruktur for kliniske utprøvinger være en fornuftig investering, både faglig og økonomisk. Stortinget innarbeidet EUs Barneforordning i norsk lovgivning i 2017. Der forplikter vi oss til å delta i den store internasjonale dugnaden som skal gi oss økt kunnskap om barns legemiddelbehandling. Bronkiolittstudien har med all tydelighet vist oss verdien av dette.