Opprinnelig var nyfødtscreeningen en test for å avdekke Følling sykdom og hypotyreose. De siste 10 årene er undersøkelsen stadig blitt utvidet til flere og flere medfødte sykdommer der et tiltak kan bedre barnets tilstand og prognose. Etter siste utvidelse testes det nå for 39 sykdommer og tilstander ved et lite hælstikk etter fødsel. Sigdcelleanemi er en av dem.
Tekst: Tina Treu Os og Anne Grethe Bechensteen, overleger ved avdeling for barnekreft- og blodsykdommer, Rikshospitalet
Nyfødtscreening er et tilbud til alle nyfødte barn i Norge, også selv om fødselen har funnet sted i utlandet. Den gjelder dermed også for asylsøkere, flyktninger, familiegjenforente, adopterte og andre som er kommet til landet.
Sigdcelleanemi er nå er en av de 39 tilstandene det screenes for. Det er derfor viktig at alle barneleger vet hva positivt funn innebærer og hvilke tiltak som skal settes i gang.
Epidemiologi
Sigdcelleanemi er en sjelden sykdom i Norge. Tilstanden er mest utbredt i Afrika, India og Midtøsten fordi bærertilstanden gir beskyttelse mot alvorlig malaria. I disse områdene forekommer sykdommen hos 1-5/10.000, og årlig blir det født omtrent 400.000 barn med sigdcelleanemi på verdensbasis. (4). Forekomsten er økende i Norge grunnet økt tilflytting fra noen regioner, men den eksakte forekomsten er ukjent. Per 2024 lever det omtrent 40 barn i Norge med tilstanden.
Etiologi og patogenese
Sigdcelleanemi er en autosomalt recessiv tilstand med livslang sykdom. Hemoglobin A (HbA) utgjør vanligvis nærmere 100% av hemoglobinet hos friske voksne og består av to α- og to β-globinkjeder. Normalt produserer ikke fosteret β-kjeder, det er erstattet av ɤ- kjeder. To α- og to ɤ kjeder danner et hemoglobinmolekyl som heter HbF (føtalt Hemoglobin). Pasienter med sigdcelleanemi har en homozygot punktmutasjon (varianten c.20A>T) i genet som koder for β-kjeden i hemoglobinet. De lager derfor ikke β-globinkjeder, og således ikke HbA, men et sigdcellehemoglobin (HbS). Barna er asymptomatiske ved fødsel fordi de har en høy andel HbF, men får symptomer når dette faller og HbS øker i månedene etter. Sigdcellehemoglobin kan polymerisere under oksidativt stress, noe som fører til at erytrocyttene får en langstrakt sigdform.
Erytrocyttene lever vanligvis 120 dager. Celler med HbS lever mye kortere, ned til 12-15 dager. Dette fører til kronisk hemolytisk anemi. I tillegg er sigdcellene adhesive, både til hverandre og til endotel. Dette kan forårsake mikrotrombosering og vevsinfarkter som utløser det andre hovedproblemet; kriser som kan gi akutt og kronisk organskade. Sigdcellekrisene deles inn i tre typer: vasookklusive kriser, sekvestreringskriser og aplastiske kriser.
Sigdcellekriser
Hos små barn er spesielt milten utsatt. Dette kan gi akutt anemi, miltsekvestrering og redusert miltfunksjon. Vasokklusive kriser kan utløses av ulike typer stress; for eksempel kulde, infeksjoner og dehydering. Kroniske skader etter gjentatte sigdcellekriser kan ramme alle organer. Eksempler på organskade er retinopati og blindhet, hjerneslag, nyreskade og nefrotisk syndrom, hypertensjon, benmargsnekroser, leggsår og lungeskade med astma og pulmonal hypertensjon (5).
Behandling – på kort og lang sikt
Barnet behandles med hydroksyurea (hydroksykarbamid) med oppstart fra tidligst 6-9 måneders alder. Hydroksyurea er en form for cellegift som tas daglig som tablett eller mikstur. Virkningen er å øke HbF-fraksjonen som beskytter mot kriser og demper inflammasjon). Dosen økes ut fra toleranse, målt ved hematologiske verdier, og barnets vekt Ved manglende effekt eller bivirkninger av hydroksyurea kan regelmessig utskiftningstransfusjon bli aktuelt. –
Den eneste kurative behandlingen er stamcelletransplantasjon, men på grunn av mangel på egnet donor er ikke dette aktuelt for alle. Det er anbefalt at alle barn som har en mulig søskendonor får tilbud om benmargstransplantasjon.
Det finnes flere medikamenter som foreløpig ikke er tilgjengelige eller godkjente i Norge, blant annet Voxelotor (Oxbryta) og genterapi (exagamglogene autotemcel, Casgevy). Medikamentene er tilgjengelige i EU (10).
Oppfølging
Pasientene med sigdcellesykdom trenger livslang og tverrfaglig oppfølging. Oppfølgingen består av regelmessige kontroller i henhold til «Handlingsprogrammet for sigdcelleanemi» (5). Dette innebærer kontroller hos barnehematolog/hematolog, øyelege, kardiolog, lungelege, radiologiske undersøkelser og nevrolog. Oppfølgingen av barn er et samarbeid mellom OUS og lokalavdeling. Etter avtale vil barnet settes opp til barnehematolog ved OUS rundt 1 års alder og fra 2-16 års alder undersøkes med blant annet årlig transkraniell dopplerundersøkelse ved OUS.
I tillegg vil pasientene ha behov for tilpasset oppfølging ved organskade, for eksempel av ortoped ved benmargsnekroser eller lungelege ved astma. Barn og voksne kan ha behov for nevropsykologisk utredning og tilrettelegging på skole og arbeidsplass. Eventuelle svangerskap bør planlegges, da hydroksyurea kan være fosterskadelig.
Det er viktig med god tverrfaglig oppfølging, koordinerte helsetjenester og god informasjon til barnehage og skole. Ikke minst er det viktig med gode transisjonsforløp ved overgang fra barneavdeling til voksenavdeling. Dette gir økt forventet levealder (9).
Prognose
På grunn av kroniske og akutte organskader har pasienter med alvorlig sigdcelleanemi lavere forventet levealder, selv ved optimal medisinsk behandling. I USA er forventet levealder rundt 54-58 år (8,9). En artikkel finner at forventet levealder kan øke til 67 år ved spesialisert oppfølging ved et spesialistsenter med hematolog med god kjennskap til sykdommen, oppfølging hos ulike organspesialister, tverrfaglig oppfølging og gode transisjonsforløp fra ungdom til voksen (9). Dødeligheten for barn med sigdcelleanemi er redusert på grunn av tidligere oppstart med hydroksyurea, vaksine mot pneumokokker og profylaktisk antibiotika (9). Afrika sør for Sahara der tilgangen til medisiner og oppfølging er begrenset, har fortsatt en betydelig forhøyet barnedødelighet på 50-90% før fylte 5 år (7).
Positiv screeningprøve fra Nyfødtscreeningen
– hva gjør barnelegen?
Viktig informasjon må gis
Vakthavende lege ved nyfødtscreeningen koordinerer henvisning av den nyfødte i samarbeid med barnehematolog ved OUS og vakthavende lege ved lokal barneavdeling. Disse blir enige om innkalling og informasjon av familien.
Ta følgende prøver av barnet:
- Hb, MCV, MCV, trombocytter, hvite med/diff, ferritin, kreatinin.
- Ta Hemoglobintyping av barnet. Dette gjøres delvis for å bekrefte tilstanden og delvis som utgangspunkt for senere oppfølgning
- Ta kvitteringsprøve til Nyfødtscreeningen på rødt filterkortrekvisisjon som benyttes ved ordinær nyfødtscreening. Skriv «kvitteringsprøve» i kommentarfeltet og send til Nyfødtscreeningen (for å bekrefte rett barn og screeningresultat)
Oppstart behandling
Etter bekreftet diagnose skal den nyfødte starte raskt med antibiotikaprofylakse med fenoksymetylpenicillin 125 mg to ganger daglig (2). Resepten skrives på blå resept paragraf 2, «annen immunsvikt». Barnet skal ha åpen retur til lokal barneavdeling ved feber og symptomer på sigdcellekrise og skal følges på lokal poliklinikk hver 3. måned. Barnet bør vaksineres mot pneumokokker ved 3 måneders alder, og følge barnevaksinasjonsprogrammet
Foreldrene må få opplæring i å kjenne etter forstørret milt for å kunne oppdage miltsekvestrering og informasjon om ta kontakt med sykehuset ved magesmerter og stor milt.
Hydroksyurea anbefales til alle med HbSS/HbSβ0 fra 9 måneders alder. Hos barn med alvorlige symptomer kan hydroksyurea vurderes allerede fra 6-9 måneders alder(1).
Faktaboks 1: Screeningmetode
Filterpapirblodprøve tatt 48-72 timer etter fødsel og analysert ved qPCR test av HbS varianten c.20A>T (p.Glu7Val) i β-globinkjede genet HBB. Barn som er homozygote for HbS varianten c.20A>T er screening positive og vil bekreftes på Sangersekvensering. Barn som er heterozygote for c.20A>T vil også undersøkes med Sanger eller filtrert genomsekvensering for å identifisere andre patogene varianter (HbC, HbE, HbD-Punjab/Los Angeles and HbO-Arab og β-globin gene varianter som Hbβ0) som sammen med c.20A>T vil ha forventet utvikling av alvorlig sigdcelleanemi. Bærere rapporteres ikke.
Faktaboks 2: Bekreftelse av diagnose
Ved funn av to sykdomsgivende genvarianter i det aktuelle sykdomsgenet i DNA ekstrahert fra filterkortblodprøven, vil foreldre tilbys bærertesting som ledd i bekreftelse av barnets tilstand. Selv om genetisk testing av barnet er utført som ledd i nyfødtscreening, er det behov for prøver fra begge foreldrene for å bekrefte at genvariantene som er påvist, er lokalisert på hvert sitt allel hos barnet. Foreldretesting kan utføres på filterkort (grønt pasientfilterkortrekvisisjon) som sendes til Nyfødtscreeningen for genanalyse. Bærertest forutsetter at foreldrene har mottatt tilpasset genetisk informasjon og samtykker til test
Faktaboks 3: Register og interessegrupper
Faggruppe: I 2022 ble faggruppen «Norsk Rødcelle-sykdommer» stiftet. Dette er en undergruppe av Norsk Hematologisk forening og består av bioingeniører, -genetikere, hematologer, og barneleger. Faggruppen har 3-4 møter per år der man diskuterer kasuistikker og jobber med å lage nasjonale retningslinjer. Dersom noen ønsker å delta kan man sende e-post til leder av gruppen Marte Holmboe Berg: MarteHolmboe.Berg@lds.no.
Nettverk: Våren 2023 ble det første nasjonale nettverksmøtet for benign hematologi og blødersykdommer arrangert i regi av Senter for Sjeldne diagnoser for barneleger og sykepleiere som jobber med disse sykdommene. Alle helseregioner i Norge var representert på møtet. Det er planlagt videre ett digitalt og ett fysisk møte per år.
Register: OUS har opprettet et lokal forsknings- og kvalitetsregister for genetiske anemier, og vi ønsker å få inkludert alle barn med genetisk anemi. Det er nå inkludert omtrent 120 barn i registeret. Det er i Sjeldenstrategien anbefalt at Norge tilknyttes European Reference Network (ERN) for blodsykdommer, EuroBloodNet. Vi er nå i gang med å inkludere pasienter i et underregister av ERN EuroBloodNEt for genetiske anemier og RADEEP (Rare Anemia Disorders European Epidemiological Platform). Dersom barneavdelingene har aktuelle pasienter som ikke har tilknytning til OUS er vi takknemlige for en henvisning, slik at vi kan sette opp pasientene til et videomøte.
Referanser:
1: Griffin P. Rodgers et. Al. Up to date. Oppdatert 05.juli 2024. Hydroxyurea use in sickle cell disease. Hydroxyurea use in sickle cell disease – UpToDate
2: Raphael et. Alt. Up to date. Oppdatert 02.nov. 2023. Sickle cell disease in infancy and childhood: Routine healt care maintenance and anticipatory guidelines. Sickle cell disease in infancy and childhood: Routine health care maintenance and anticipatory guidance – UpToDate
3: Tall fra anemiregisteret
4: Orphanet: Sickle cell anemia
5: Hellebostad M., Bechensteen A.G revidert 14.06.2020, Den Norske Legeforeningen: Handlingsprogrammet for sigdcelleanemi: https://www.legeforeningen.no/contentassets/85306e301db44908ab8472d1aff9d0ba/handlingsprogram-for-barn-med-sigdcelleanemi-2012.pdf
7: Vinnes E., Lillemoen P. Klingenberg O. et al 15.02.2023 Tidskriftet for den Norske Legeforeningen: Sigdcellesykdom – kliniske manifestasjoner og diagnostikk | Tidsskrift for Den norske legeforening (tidsskriftet.no)
8: Lubeck D., Agodoa I., Bhakta N. et alt. JAMA Netw. Open 2019; Estimated Life Expectancy and Income of Patients With Sickle Cell Disease Compared With Those Without Sickle Cell Disease
9: Up to date: Overview of the management and prognosis of sickle cell disease – UpToDate
10: Oxbryta | European Medicines Agency (europa.eu) Casgevy | European Medicines Agency (europa.eu)