Prematuritetsretinopati (ROP) er blant de potensielt mest alvorlige komplikasjonene hos for tidlig fødte barn. Screening for ROP er av de mest kostnadseffektive tiltakene i ­medisinen. Nå gir nye behandlingsmetoder nye muligheter. Vi gjør her opp en kunnskapsstatus på de ulike behandlingsmetodene.

Tekst: Olav H. Haugen, Haukeland Universitetssjukehus, Terje Christoffersen, Universitetssykehuset Nord-Norge, David Hugo Engelsvold, Stavanger Universitetssykehus Erlend Christoffer Sommer Landsend, Oslo Universitetssykehus Ullevål, Dordi Austeng, St. Olavs hospital. Foto: Katrine Engen

Patofysiologi

Ubehandlet kan ROP føre til total blindhet, og de minste premature har størst risiko. Globalt gir ROP alvorlig synshemning eller blindhet hos 30 000-40 000 barn årlig (1). I Norge undersøkes øyebunnen på alle premature født før uke 32 rutinemessig (2).  ROP har en bifasisk utvikling; en vasokonstriksjonsfase og en påfølgende vasoproliferativ fase. I vasokonstriksjonsfasen skjer en nedregulering av vekstfaktoren VEGF (vascular endothelial growth factor) på grunn av økt oksygennivå i blodet ved overgangen fra intrauterint til ekstrauterint miljø. Etter hvert som barnet vokser, øker mengden retinavev, og oksygentilbudet blir derfor utilstrekkelig. Ischemi i retinavevet fører til at VEGF reguleres opp igjen, og dermed dannes patologiske blodkar i overgangen mellom den vaskulære og avaskulære retina.  Disse kan proliferere videre inn i glasslegemet og i verste fall føre til total netthinne­løsning og blindhet.

Behandlingsmuligheter før og nå 

Laserfotokoagulasjon av retina har vært standard behandling for ROP siden tidlig på 1990-tallet (3). Behandlingen destruerer det avaskulære retinavevet og reduserer dermed oksygenbehovet og ischemi. Laserbehandling er effektivt, men har også noen ulemper. Behandlingen krever narkose, laserapparat og en erfaren øyelege. I mange land er det begrenset tilgang til disse ressursene. Ved sentralt beliggende ROP må mye retinalvev destrueres, og det er risiko for at arrvevet trekker på sentrale deler av retina. Behandlingen disponerer også for sterk nærsynthet (4). 

Det siste tiåret har antistoffbehandling med anti-VEGF vært en alternativ behandlingsmulighet ved ROP (5). Antistoffet injiseres i øyets glasslegeme. Den første publiserte studien viste at antistoffinjeksjon ga mindre behov for rebehandling ved sentral ROP (sone 1, se figur 1), men ikke ved perifer ROP (6).  Senere randomiserte studier har vist at anti-VEGF reverserer ROP-forandringene (figur 2), men samtidig gir det økt forekomst av residiv og større behov for rebehandling.

Figur 1. Sone 1 tilsvarer området omkring papillen, innenfor den lyse sirkelen (radius = 2x avstand papille-fovea centralis). Sone 2 er resten av den gule sirkelen (utenfor sone 1), mens sone 3 er det gjenværende sigdformede oransje området.

Figur 1. Sone 1 tilsvarer området omkring papillen, innenfor den lyse sirkelen (radius = 2x avstand papille-fovea centralis). Sone 2 er resten av den gule sirkelen (utenfor sone 1), mens sone 3 er det gjenværende sigdformede oransje området.

Figur 2A. Alvorlig prematuritetsretinopati. Barnet var født ekstremt for tidlig og retinopatien utviklet seg raskt fra den ene uken til den neste. De tynne pilene markerer grenselinjen mellom vaskularisert og ikke-vaskularisert retina oppad temporalt. De sentrale karene er uttalt dilaterte og slyngede som tegn på iskemi. Figur 2B. Tre uker etter behandling med anti-VEGF i øyet; ingen synlig grenselinje, ingen karproliferasjoner, normalisering av retinalkarene. Barnets foresatte har samtykket til publisering av bildene. Foto: Dordi Austeng.

Figur 2A. Alvorlig prematuritetsretinopati. Barnet var født ekstremt for tidlig og retinopatien utviklet seg raskt fra den ene uken til den neste. De tynne pilene markerer grenselinjen mellom vaskularisert og ikke-vaskularisert retina oppad temporalt. De sentrale karene er uttalt dilaterte og slyngede som tegn på iskemi.
Figur 2B. Tre uker etter behandling med anti-VEGF i øyet; ingen synlig grenselinje, ingen karproliferasjoner, normalisering av retinalkarene.
Barnets foresatte har samtykket til publisering av bildene. Foto: Dordi Austeng.

En trygg behandling

Injeksjoner er mer invasivt og har høyere potensiale for komplikasjoner enn laserbehandling.  Infeksjon (endoftalmitt) er den mest fryktede. I tillegg kan det oppstå blødning i glasslegemet og direkte skade av linsen. Imidlertid viser studier svært lav forekomst av prosedyrerelaterte komplikasjoner, godt under 1% (7-12). I flere land gjøres prosedyren mens barnet er våkent. I Norge er det vanlig at den gjøres under sedasjon eller i generell anestesi. 

Behandlingseffekter og bivirkninger

Det finnes foreløpig få studier av forskjell i visus mellom barn behandlet med laser og anti-VEGF. Det er vist mindre myopiutvikling ved injeksjonsbehandling enn ved laserbehandling (5), og to studier fant ingen forskjell i beste korrigerte visus målt ved fem års alder (13-14). Anti-VEGF-behandling synes også å gi mer normal foveautvikling sammenliknet med laser (15).  

VEGF er en sentral vekstfaktor i angiogenesen. Helt fra den første randomiserte studien om anti-VEGF-behandling av ROP (6) har man vært bekymret for systemiske seneffekter. Bevacizumab (Avastin®), som globalt er det mest brukte anti-VEGF-medikamentet ved ROP, går over i blodsirkulasjonen og gir redusert serumnivå av VEGF i opptil to måneder etter injeksjon i øyet (16). Bekymringen for systemiske effekter har vært særlig stor fordi anti-VEGF-medikamenter ble tatt i bruk på premature barn uten de vanlige faser av legemiddelutprøving. I ettertid er det kommet studier som har gitt mer kunnskap om sikkerhet og optimal dosering, men ennå er mye ukjent. Ut fra disse studiene ser det ikke ut til at behandlingen med anti-VEGF i nyfødtperioden har resultert i veksthemning eller alvorlige nevroutviklingsforstyrrelser (17-18). Ranibizumab (Lucentis®) gir ikke reduksjon av VEGF i blodsirkulasjonen etter injeksjon i øyet (12,19), og dette er en viktig årsak til at barneoftalmologer i de nordiske land har valgt å bruke dette medikamentet (2,20). Man må imidlertid understreke at kunnskapsgrunnlaget ennå er begrenset, også for ranibizumab.

Konklusjon

Introduksjonen av anti-VEGF-medikamenter har åpnet nye muligheter for behandling av ROP. Samtidig mangler man fortsatt kunnskap, spesielt om systemiske langtids­effekter. Laserfotokoagulasjon ansees fortsatt som standardbehandling ved ROP. Injeksjon av anti-VEGF er indisert når ROP-forandringene er lokalisert i den mest sentrale del av retina (sone 1) og det foreligger proliferativ retinopati (stadium 3) og/eller tegn til ischemi. Både laserbehandling og anti-VEGF-injeksjon har fordeler og ulemper som må veies opp mot hverandre (Tabell 1). Fremtidig forskning vil forhåpentligvis gi bedre grunnlag for rett behandling av ROP.

Tabell 1. Laserbehandling vs anti-VEGF injeksjon ved ROP – fordeler og ulemper.

Tabell 1. Laserbehandling vs anti-VEGF injeksjon ved ROP – fordeler og ulemper.

Referanser:

  1. Blencowe H, Lawn JE, Vazquez T, Fielder A, Gilbert C. Preterm-associated visual impairment and estimates of retinopaty of prematurity at regional and global levels for 2010. Pediatr Res 2013;74:35-49.
  2. Nasjonale retningslinjer for screening, behandling og oppfølging prematuritetsretinopati. Pediatriveiledere fra Norsk barnelegeforening. Oppdatert 2022.https://www.helsebiblioteket.no/pediatriveiledere?menuitemkeylev1=11574&menuitemkeylev2=12793&key=274974
  1. McNamara JA, Tasman W, Vander JF, Brown GC. Diode laser photocoagulation for retinopathy of prematurity. Preliminary results. Arch Ophthalmol 1992;110:1714-1716.
  2. Kong Q, Ming W-k, Mi X-S. Refractive outcomes after intravitreal injection of antivascular endothelial growth factor versus laser photocoagulation for retinopathy of prematurity: a meta-analysis. BMJ Open 2021;11:e042384. Doi: 10.1136/bmjopen-2020-042384.
  3. Harnett ME. Retinopathy of prematurity: Evolving treatment with anti-vascular endothelial growth factor. Am J Ophthalmol 2020;218:208-213.
  4. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ, BEAT-ROP Cooperative Group. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med 2011;
  5. Autrata R, Senkova K, Holousova M, Krejcirova I, Dolezel Z, Borek I. Effects of intravitreal pegaptanib or bevacizumab and laser in treatment of threshold retinopathy of prematurity in zone I and posterior zone II – four years results. Cesk Slov Oftalmol 2021;68:29-36.
  6. Lepore D, Quinn G, Molle F, Baldascino A, Orazi L, Sammantion M, Purcaro V, Giannantonio C, Papacci P, Romagnoli C. Intravitreal bevacizumab versus laser treatment in type 1 retinopathy of prematurity. Ophthalmology 2014;121:2212-2219.
  7. Karkhaneh R, Khodabande A, Riazi-Eafahani M, Roohipoor R, Ghassemi F, Imani M, Farahani AD, Adib NE, Torabi H. Efficacy of intravitreal bevacizumab for zone-II retinopathy of prematurity. Acta Ophthalmol 2016;94:e417-e420.
  8. O’Keeffe N, Murphy J, O’Keeffe M, Lanigan B. Bevacizumab compared with diode laser in stage 3 posterior retinopathy of prematurity: a 5 year follow-up. Ir Med J 2016;109:355.
  9. Zhang G, Yang M, Zeng J, Vakros G, Su K, Chen M, Li H, Tian R, Li N, Tang S, He H, Tan W, Song X, Zhuang R. Comparison of intravitreal injection of ranibizumab versus laser therapy for zone II treatment-requiring retinopathy of prematurity. Retina 2017;37:710-717.
  10. Stahl A, Lepore D, Fielder A, Fleck B, Reynolds JD, Chiang M, Li J, Liew M, Maier R, Zhu Q, Marlow N. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): an open-label randomised controlled trial. Lancet 2019;394:1551-1559.
  11. Lee Y-S, See L-C, Chang S-H, Wang N-K, Hwang Y-S, Lai C-C, Chen K-J, Wu W-C. Macular structures, optical components, and visual acuity in preschool children after intravitreal bevacizumab or laser treatment. Am J Ophthalmol 2018;192:20-30.
  12. Murakami T, Sugiura Y, Okamoto F, Okamoto Y, Kato A, Hoski S, Nagafuji M, Miyazono Y, Oshika T. Comparison of 5-year safety and efficacy of laser photocoagulation and intravitreal bevacizumab injection in retinopathy of prematurity. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2021 Mar 21. doi: 10.1007/s00417-021-05137-9.
  13. Chen Y-C, Chen S-N. Foveal microvasculare, refractive errors, optical biometry and their correlations in school-aged children with retinopathy of prematurity after intravitreal endothelial growth factors or laser photocoagulation. Br J Ophthalmol 2020;104:691-696.
  14. Kong L, Bhatt AR, Damny AB, Coats DK, Li A, Rahman EZ, Smith OE, Steinkuller PG. Pharmacokinetics of bevacizumab and its effects on serum VEGF and IGF-1 in infants with retinopathy of prematurity. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56:956-961.
  15. Chang Y-S, Chen Y-T, Lai T-T, Chou H-C, Chen C-Y, Hsieh W-S, Yang C-M, Yeh P-T, Tsao P-N. Involution of retinopathy and neurodevelopmental outcomes after intravitreal bevacizumab treatment. PLoS ONE 14 https://doi.org/10.1371/ journal.pone. 0223972.
  16. Rodriguez S, Peyton C, Lewis K, Andrews B, Greenwald MJ, Schreiber MD, Msall ME, Blair MP. Neurodevelopmental outcomes compering bevacizumab to laser for type 1 ROP. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina 2019;50:337-343.
  17. Bakri SJ, Snyder MR, Reid JM, Pulido JS, Ezzat MK, Singh RJ. Pharmacokinetics of intravitreal ranibizumab (Lucentis). Ophthalmology 2007;114:2179-2182.
  18. Nationella guidelines ROP, 3.12.2020 (swedeye.org)