De siste årene er det blitt allokert større midler til biomedisinsk ME-forskning. Denne ­artikkelen oppsummerer noen funn som taler for mulig inflammatoriske ­sykdoms­mekanismer.

Tekst: Ola Didrik Saugstad, Pediatrisk forskningsinstitutt, Oslo

I 2008 begynte jeg å besøke noen av de sykeste ME-pasientene i hjemmet, de som er så syke at de faller utenfor helse­vesenets tilbud og sjelden blir en del av kliniske studier. Det var et sjokk å møte unge mennesker som lå i mørke rom, ofte med uutholdelige smerter. De hadde knapt energi til å kommunisere med sine nærmeste som stelte dem, og var skjermet fra alle sanseinntrykk. Mange hadde ikke sett en lege på flere år, ofte skyldtes det konflikter mellom de pårørende og helsevesenet, NAV eller barnevernet – eller rett og slett at helsearbeidere forsto så lite at de trakk seg tilbake. Dette var en tilstand jeg ikke kjente fra lærebøker. Flere minnet om alvorlig syke pasienter med encefalitt der de lå, nærmest komatøse, med svært redusert evne til å kommunisere.

Immundysfunksjon?

Lenge ble ME neglisjert av medisinsk forskning, men fra 2015 har det skjedd en endring. Da publiserte Institute of Medicine i USA en rapport som konkluderte med at ME er en alvorlig, fysisk, kronisk, kompleks og sterkt funksjonsnedsettende multisystemsykdom. Flere organsystemer blir angrepet. Man mente at det var nok evidens til å slå fast at det foreligger en immundysfunksjon (1). Rapporten bidro til at National Institutes of Health skiftet holdning og økte bevilgningene kraftig til biomedisinsk ME-forskning. I 2017 ble det satt av 15 milllioner US $, og det ble opprettet fire forskningssentra i USA som vil motta 36 millioner US$ i løpet av de neste fem årene (2). Også i andre land, inkludert Norge, har man allokert større midler til biomedisinsk ME-forskning. I 2017 delte Norges forskningsråd ut midler til fire store ME-prosjekter i Oslo, Bergen, Trondheim, Harstad/Tromsø. Selv er jeg med på et prosjekt som undersøker sammenhengen mellom genetiske faktorer, blant annet HLA, og alvorlig ME.

Infeksjon som utløsende agens

I 1984/85 brøt det ut en epidemi rundt Lake Tahoe i Nevada. De syke ble rammet av en vedvarende fatigue. I 1987 kalte man dette Chronic Fatigue Syndrome, CFS. Noe agens ble ikke funnet. Senere studier har vist at 70 %  eller flere av dem som rammes har hatt en forutgående infeksjon, typisk mononucleose. Også en rekke andre agens synes å kunne utløse tilstanden som i Europa gjerne kalles Myalgisk encefalomyelititt – ME. Idag mener man at 800 000 til 2,5 millioner i USA har ME, i Norge kanskje opp mot 20 000.

Nyere biomedisinsk ME-forskning har fokusert på hvordan infeksjoner kan utløse ME. Det er flere år siden det ble beskrevet at RNAse L-systemet som skrus på ved infeksjoner og av når infeksjonen er bekjempet, fortsetter å være aktivert hos ME-pasienter. Dette systemet bidrar til produksjon av cytokiner. Kanskje kan dette forklare feberen og influensa­følelsen mange av pasientene beskriver?     

Metabolske forandringer

Nye studier har vist at ME pasienter har en annen metabolsk profil enn friske kontroller.  Et problem med denne forskningen, er at det er vanskelig å finne matchede kontroller med samme grad av inaktivitet som ME-pasientene. Det er likevel interessant at isolerte muskelceller fra ME-pasienter ikke ser ut til å kunne ta opp glucose på samme måte som friske kontrollceller etter elektrisk stimulering som skal etterligne fysisk anstrengelse. Det er også vist at ME-pasienter har høyere laktatnivå i hvile enn kontroller, og flere studier trekker i retning av at ME-pasienter kan ha en mitokondriedysfunksjon (3) . Hvorvidt dette er primært eller sekundært er ikke avklart. Men dette kan kanskje forklare kardinalsymptomet ved ME: PEM – post exertional malaise. Ved fysisk eller annen type stress opplever pasientene symptomforverring blant annet av fatigue, smerte og  kognitive forstyrrelser .

Inflammasjon og autoimmunitet

I 2015 publiserte Hornig og medarbeidere aktivering av en rekke cytokiner i blod og senere i  cerebrospinalvæsken hos ME-pasienter (4,5). Dette trakk i retning av inflammatoriske mekanismer. Forandringene ble borte når sykdommen hadde vart lenge. I 2017 fant Montoya og medarbeidere at alvorlig syke ME pasienter har avvik i 17 cytokiner. Dette og andre funn ga grunn til å mistenke at ME kan være en autoimmun tilstand (2). Det kan passe med at kvinner blir rammet langt hyppigere enn menn, og at ME-pasienter har en overvekt av andre autoimmune sykdommer. Den norske Rituximab-­studien hadde dette som et utgangspunkt, men ble som kjent negativ.

Mange av ME-symtomene er karakteristiske for inflammasjon i CNS.  Columbia universitetet og Cornell, begge i New York, har fått midler fra National Institutes of Health for å studere nettopp inflammasjon i hjernen hos ME pasienter på grunn av resultater som peker i den retningen (2). Cytokinfunnene til Hornig og medabeidere er blant disse. Et enda mer dramatisk funn er fra Japan: I 2014 publiserte Nakatomi og medarbeidere en PET-studie på 9 ME-pasienter og 10 kontroller. Man fant uttalt neuroinflammasjon som var spesielt uttalt i thalamus, amygdala, og hippocampus. Dette passet godt med kjente symptomer ved ME som kognitiv svikt, smerter, fatigue og depresjon (6).

Inflammasjonshypotesen har nylig fått ytterligere støtte fra en studie av Jarred Youngs gruppe i Alabama. Med magnetisk resonance spectroskopi termometri-teknikk påviste de økt temperatur og økte laktatnivåer i flere områder av hjernen hos ME-pasienter, spesielt uttalt blant annet i hippocampus, thalamus og putamen. Man fant også et høyt choline-signal fra disse hjerneavsnittene, som kan indikere reparasjons­mekanismer som følge av inflammasjon (7).  Japanerne har fulgt opp med en ny  PET-studie på 120 ME-pasienter. Resultatene er snart ventet på engelsk.

ME – «The Brain on fire»

Noen beskriver ME som «Brain on fire». Man tenker seg at ME er en immun-utløst metabolsk sykdom. Immunaktivering kan føre til inflammasjon i en rekke organer, og om blod-­hjerne-barrieren brytes, kan det oppstå inflammasjon i CNS med lavgradig mikroglia-aktivering. Immuncellene kan aktiveres ved infeksjoner, toksiner og psykisk stress. Det er velkjent at psykisk stress kan forverre ME. Ved aktivering frigir mikroglia en rekke inflammasjonsmediatorer (8).

Funnene passer med hvordan pasientene selv beskriver tilstanden sin, og  er viktige fordi de kan åpne døren til å finne nye behandlingsprinsipper, feks ved å utvikle antiinflam­matoriske medikamenter som kan krysse blod-hjerne barrieren.

Kanskje er det lys i tunnelen for disse pasientene som ligger i mørke rom?

Referanser: 

  1. Institute of Medicine: Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: redefining and illness, Natinal Academic Press 2015 http://go.nature.com/2kydjdi.
  2. Maxmen A. The invisible disability. Nature 208;553:14-17.
  3. Fluge Ø, Mella O, Bruland O, et al. Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome. JCI Insight. 2016;1(21).
  4. Hornig M, et al. Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness. Sci Adv. 2015;1(1).
  5. Hornig M et al Cytokine network analysis of cerebrospinal fluid in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Mol Psychiatry.2016;21(2):261-9.
  6. Nakatomi Y, et al. Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: An ¹¹C-(R)-PK11195 PET Study. J Nucl Med. 2014;55(6):945-50.
  7. Mueller C, Lin JC, Sheriff S, Maudsley AA, Younger JW. Evidence of widespread metabolite abnormalities in Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: assessment with whole-brain magnetic resonance spectroscopy. Brain Imaging Behav. 2019 Jan 7. doi: 10.1007/s11682-018-0029-4.
  1. Johnson C. Brain on fire:widespread neuroinflammation found in chronic fatigue syndrome (ME/CSF). https://www.healthrising.org/blog/2018/09/24/brain-fire-neuroinflammation-found-chronic-fatigue-syndrome-me-cfs/.