«Bli lys» – og det ble fototerapi

Medisinske framskritt har ikke sjelden kommet ved at observante og nysgjerrige ­mennesker har sett og stilt gode spørsmål der de fleste ikke så, eller var opptatt med å følge rutinene. Lysbehandling (fototerapi) for gulsott hos nyfødte er et morsomt ­eksempel.

Tekst: Thor Willy Ruud Hansen, Professor Emeritus

Tilfeldigheter på trilletur

Sister Judy Ward var oversykepleier på nyfødtavdelingen ved Rochford General Hospital på 1950-tallet. På varme og solrike vår- og sommerdager hendte det at hun trillet barna ut i solen. En dag observerte man at ikteriske barn var blitt blekere, bortsett fra der huden hadde vært tildekket for sollyset. Ikke lenge etter oppdaget man at i en blodprøve som hadde stått i solen i flere timer var bilirubin mye lavere enn man hadde forventet. I stedet for å bagatellisere det inntrufne gjorde man videre undersøkelser – og oppdaget fototerapi. Sent, men godt (i 2020!), ble Sister Ward tatt opp i The Neonatal Academy of Nursing Hall of Fame.

Skepsis og helomvending 

En artikkel ble sendt til British Medical Journal som svarte at den var «not likely to be of sufficient interest». I 1958 så artikkelen dagens lys (for å holde oss til temaordet for dette nummeret av Paidos) i The Lancet (1). Klinisk praksis forble likevel uendret i England så vel som i Vest-Europa og Nord-Amerika. I Sør-Europa og Latin-Amerika leste man imidlertid Lancet, og en rekke vitenskapelige studier ble publisert derfra de neste 10 årene (2). Gjennomslag for fototerapi i USA skyldtes en ung chilensk lege som kom for å arbeide ved en amerikansk nyfødtavdeling. Han gikk rundt på avdelingen for å lete etter fototerapiutstyret, men oppdaget at noe slikt ikke fantes. Sjefen hans, dr.Gerald Lucey, hadde flere år tidligere uttalt om artikkelen i Lancet at: «it is not scientific and just won’t work.» Nå lot hans seg overbevise, og dro i gang den første store fototerapistudien i USA (3). 

55 år med «lyskasser»

I Norge ble fototerapi innført som rutine på Rikshospitalet i 1969 (4) (Figur 2). Det er altså 55 år siden den første ikteriske nyfødte ble lagt i «lyskasse» i Norge. Siden den gangen har millioner av nyfødte med gulsott verden over ligget i lys (5). Fototerapi brukes for å i) unngå å måtte gjøre utskiftnings-transfusjon og ii) forebygge kjerneikterus – en bilirubin-indusert skade av basalgangliene som medfører livslang og alvorlig fysisk funksjonshemning. I dag vet vi langt mer om hvordan fototerapien virker rent biokjemisk og fysiologisk. Noe av det viktigste er at lyset omdanner bilirubin som vanligvis er fettløselig til vannløselige fotoisomerer som kan skilles ut i galle og urin uten konjugering. Men fortsatt er det mange spørsmål som vi trenger å få svar på. 

Litt enkel fysiologi

Bilirubin dannes ved nedbryting av heme i hemeinne-holdende molekyler, ca. 75% fra hemoglobin (13).  Nedbryting av føtale erytrocytter etter fødselen fører til økt produksjon av bilirubin, omtrent dobbelt så my per kilo kroppsvekt som senere i livet. «Sovende» enzymer i leveren trenger noen dager for å øke aktiviteten. Ett slikt enzym er uridin 5’-diphosphoglucuronosyltransferase (UDPGT), som er ansvarlig for binding av bilirubin til glukuronsyre (konjugering). Dette gjør at bilirubin kan skilles ut i galle. Økt produksjon og lav utskillingskapasitet fører til opphopning av bilirubin i de første levedøgn og dermed gulsott. Bilirubin IXα (Z,Z) er fettløselig og kan trenge gjennom blod-hjernebarrieren. Fotoisomerisering av bilirubin IXα (Z,Z) gjør dette vannløselig. Man har spekulert at fotoisomerene ikke kan passere blod-hjernebarrieren, men dette er ikke eksperimentelt bevist.

Lyskilder og utstyrstyper

I dag er nesten alle fototerapienheter utstyrt med LED-lamper som enten lyser direkte eller via optiske fibre til lysmatter- ´eller tepper. Da vi for noen år siden gjorde en studie av fototerapi i Norge (6,7) var 8 ulike typer eller fabrikater i bruk. Det er viktig å gjøre seg godt kjent med det utstyret som er på din avdeling, slik at du forstår dettes styrker og eventuelle svakheter. Noe av det viktigste å kjenne til er apparatets bølgelengdekarakteristika og lysstyrke.

Bølgelengden

De fleste fototerapienheter som brukes i dag leverer blått lys i bølgelengdeområdet 445-490 nm (vanlig standard 459 nm). Fototerapilys er altså IKKE ultrafiolett! Det er grunn til å tro at bølgelengden kan bli mer nyansert som følge av pågående forskning. Turkis lys (toppunkt ved 478 nm) er klart mer effektivt målt ved dannelse av fotoisomerer, så vel som ved reduksjon av total serum bilirubin (TSB) (8). Hvorvidt dette er utelukkende positivt er så langt usikkert. Den økte dannelsen av lumirubin kan ha en proinflammatorisk effekt. Man kunne tenke seg at behandling med en høyere bølgelengde, med derav raskt TSB-fall, kunne være førstevalget ved ekstrem gulsott hos barn truet av akutt kjerneikterus, mens behandlingen ved «vanlig» gulsott kunne foregå med lamper med bølgelengdetopp 459 nm. Dette vil kreve mer forskning. 

Figur 2. En av de første fototerapienhetene i Norge, på Haukeland Sykehus – en original vri på «dobbel fototerapi». [Gave fra Per H. Finne til undertegnede]

Lysstyrke 

Lysstyrke (irradians) oppgis ofte som µW/cm²/nm. De norske retningslinjene anbefaler at irradiansen ikke bør være mindre enn 30 µW/cm²/nm (9), tilsvarende det American Academy of Pediatrics kaller «intensive phototherapy» (10). Noe av det viktigste i denne sammenhengen er at avdelingen faktisk har et radiometer som kan måle irradians. Nesten alle norske barneavdelinger manglet en slik måler da Khalaf Mreihil gjorde sin studie av fototerapipraksis. Du bør sjekke om din avdeling har fått det nå! Noen fototerapienheter har en bryter der man kan veksle mellom høyere og lavere irradians. Optimal irradians vil variere med omstendighetene, men ved svært høye TSB-verdier vil man gjerne velge den maksimale irradians som apparatet ditt kan gi. Husk på at den energien som når barnets hud vil synke med kvadratet av (økt) avstand til huden. De norske retningslinjene anbefaler høyst 10-20 cm avstand ved behov for å maksimere irradiansen.

Størrelsen av det belyste området 

Siden fototerapilyset har sin hovedvirkning i hudens kapillærer følger det at jo større hudområde du stråler på, jo flere bilirubinmolekyler vil kunne isomeriseres. Jo raskere setter virkningen inn, og jo mer effektiv blir behandlingen. Derfor følger det at hvis du dekker til huden på noen måte, enten med klær, lue eller bleier, vil effekten reduseres. Produktet av irradians og bestrålt hudområde kalles for spektral styrke og er, sammen med irradians og bølgelengde, de viktigste begrepene man må kjenne til og forstå. 

Behandlingsgrensene

Grenseverdiene framgår av kurvene i grafen. Den praktiske bruken er i forklart i teksten på baksiden av grafen. En mer utfyllende forklaring finnes i dokumentet «Gulsott hos nyfødte – diagnostikk og behandling» (11). De kurvene vi bruker er dessverre ikke et resultat av kontrollerte, randomiserte studier, men snarere uttrykk for eksperters meninger. Gitt at resultatet av ubehandlet ikterus kan bli kjerneikterus, er det heller ikke etisk og medmenneskelig tenkelig å randomisere for forskningsstudier. I noen land brukes tabeller i stedet for grafer, og mange tar utgangspunkt i gestasjonsalder heller enn fødselsvekt (som vi gjør). Argumentet for å bruke grafer er at hyperbilirubinemi ikke utvikler seg «i hopp og spring. Argumentet for å bruke fødselsvekt i stedet for gestasjonsalder er rent pragmatisk.

Kontroll av behandlingseffekten og videre oppfølging

Fototerapilys påvirker blant annet blodstrømmens fordeling i kroppen. Dette ser ut til å utgjøre et risikomoment for de minste og mest sårbare premature (12). Langsiktige bivirkninger er også beskrevet, selv om bevisførselen her er mer gjenstand for diskusjon. Ett forhold er imidlertid helt klart – fototerapi skal doseres, slik vi gjøre med alle andre medikamenter og tiltak. Ikteriske nyfødte bør ikke ligge i fototerapilys lenger enn høyst nødvendig! Fordi transkutane prøver (TcB) er mer upålitelig under og en stund etter fototerapi, må behandlingseffekten kontrolleres med blodprøver. Hyppigheten av slike blodprøver diskuteres i norsk nyfødtmedisin. Et spesialtilfelle er imidlertid intensiv fototerapi av barn med ekstrem gulsott og truende nevrotoksisitet. Her bør en første kontrollprøve tas etter maksimum 2-3 timer for å dokumentere at behandlingen virker.

Risikofaktorer

I den vestlige verden inntreffer flertallet av kjerneikterustilfellene etter at barnet er skrevet ut til hjemmet – så vidt jeg vet har dette vært tilfelle også her i Norge. Det betyr at ved enhver utskrivning fra barsel- eller nyfødtpost er vurdering av risiko for gulsott en absolutt nødvendighet. Risiko kan deles i to kategorier: i) risiko for å utvikle behandlingstrengende gulsott (Tabell 1), og ii) risiko for kjerneikterus (Tabell 2) (10).

Tabell 1.

Tabell 2. 

Kan vi unngå kjerneikterus?

Kjerneikterus er som den berømte «nåla i høystakken» – ikke lett å kjenne om det som prikker er stråene eller nålen! Heldigvis er kjerneikterus ekstremt sjelden i Norge, men det gjør det også lett å glemme! Den beste muligheten for å holde på den gode statistikken er å følge den aller viktigste delen av våre retningslinjer, som sier at enhver henvendelse fra foreldre som bekymrer seg om gulsott hos sitt nylig utskrevne barn skal bevares med – «kom hit med barnet med en gang slik at vi får undersøkt det»!

Referanser «Bli lys» – og det ble fototerapi

Cremer RJ, Perryman PW, Richards DH. Influence of light on the hyperbilirubinaemia of infants. Lancet 1958; 1(7030): 1094-7. doi: 10.1016/s0140-6736(58)91849-x.

Hansen TWR, Bhutani V. Origins of phototherapy for neonatal jaundice: the Brazilian connection. Educ Contin Saúde Einstein 2012;10:3-9.

Lucey J, Ferreiro M, Hewitt J. Prevention of hyperbilirubinemia of prematurity by phototherapy. Pediatrics 1968; 41;1047-54.

Åkre B. Behandling av hyperbilirubinemi i nyfødtperioden. Tidsskr Nor Legeforen 1974; 94: 716-9.

Hansen TWR, Maisels MJ, Ebbesen F, Vreman HJ, Stevenson DK, Wong RJ, Bhutani VK. Sixty years of phototherapy for neonatal jaundice – from serendipitous observation to standardized treatment and rescue for millions. J Perinatol 2020; 40: 180-93. https://doi.org/10.1038/s41372-019-0439-1.

Mreihil K, Benth JŠ, Stensvold HJ, Nakstad B, Hansen TWR; Norwegian NICU Phototherapy Study Group; Norwegian Neonatal Network. Phototherapy is commonly used for neonatal jaundice but greater control is needed to avoid toxicity in the most vulnerable infants. Acta Paediatr 2018; 107(4): 611-9. doi: 10.1111/apa.14141.

Mreihil K, Nakstad B, Stensvold HJ, Benth JŠ, Hansen TWR; Norwegian NICU Phototherapy Study Group; Norwegian Neonatal Network. Uniform national guidelines do not prevent wide variations in the clinical application of phototherapy for neonatal jaundice. Acta Paediatr 2018; 107(4): 620-627. doi: 10.1111/apa.14142.

Ebbesen F, Madsen PH, Rodrigo-Domingo M, Donneborg ML. Bilirubin isomers during LED phototherapy of hyperbilirubinemic neonates, blue-green (~478 nm) vs blue. Pediatr Res 2024; doi: 10.1038/s41390-024-03493-w. Online ahead of print.

https://www.legeforeningen.no/contentassets/32664d0928704f5a81d644160df9568c/bilirubinskjema-side-2.pdf 

Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, Maisels MJ, Watchko JF, Downs SM, et al. Clinical practice guideline revision: Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2022; 150(3): e2022058859. doi: 10.1542/peds.2022-058859.

https://www.legeforeningen.no/contentassets/32664d0928704f5a81d644160df9568c/gulsott-hos-nyfodte-diagnostikk-og-behandling.pdf

Hansen TWR. Let there be light – but should there be less? J Perinatol 2012; 32, 649–51. doi:10.1038/jp.2012.80 

Hansen TWR, Wong RJ, Stevenson DK. Molecular physiology and pathophysiology of bilirubin handling by the blood, liver, intestine, and brain in the newborn. Physiol Rev 2020; 100(3): 1291-1346. doi: 10.1152/physrev.00004.2019.